DNA 5-羥甲基胞嘧啶 (5hmC) 是由組織特異性的 5mC動態氧化過程產生的，并且在包括泌尿生殖系統腫瘤在內的多種癌癥中發生了5hmC的丟失。然而，5hmC存在細胞特異性，且其特異性可能存在于分化的腫瘤細胞和癌癥干細胞之間。因此，5hmC與癌癥相關的變化可能由腫瘤組織內不同的腫瘤細胞引起，但該生物學過程的調控機制依然存在很多未知。

　　中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）慈維敏團隊深入分析了泌尿生殖系統腫瘤的5hmC表觀基因組特征和圖譜，進一步證實了5hmC的全局丟失和區域增益是泌尿生殖系統腫瘤發生的標志性表觀遺傳事件。相關研究成果以“Regional gain and global loss of 5-hydroxymethylcytosine coexist in genitourinary cancers and regulate different oncogenic pathways”為題，于2022年9月20日發表在Clinical Epigenetics 雜志。

　　該研究通過應用一種靈敏的基于免疫沉淀的方法 (hMeDIP-seq) 來分析泌尿生殖系統（包括前列腺、尿路上皮和腎臟）腫瘤發生過程中的5hmC變化，證實了5hmC在泌尿生殖器組織中的組織特異性分布，并確定了5hmC在泌尿生殖器癌癥中發生了區域性增加和整體水平的下降，且區域性升高的基因在調節干性和缺氧方面較為富集，并都與不良的臨床預后相關。通過與傳統的二維(2D)剛性培養皿相比，在軟纖維蛋白凝膠誘導的3D腫瘤球體中發現細胞具有腫瘤干細胞樣表型，并且在兩種前列腺癌細胞系22RV1和PC3中發現5hmC的水平升高。通過合并3D體系培養的細胞和組織的5hmC富集的基因，定義了一個癌癥干細胞樣細胞的惡性特征，這可以預測更差的臨床結果并確定來自前列腺癌腫瘤的表型惡性細胞群。值得注意的是，抗氧化維生素C衍生物抗壞血酸磷酸鎂可恢復5hmC并導致前列腺癌細胞系凋亡，從而殺死癌癥干細胞樣細胞。通過使用5hmC重編程藥物維生素 C 可以對前列腺癌進行表觀遺傳分化治療。

　　以上結果表明，部分5hmC的增高參與維持了癌癥干細胞樣細胞的特征，并且和不良預后相關，同時通過使用5hmC重編程藥物維生素C可以對前列腺癌進行表觀遺傳分化治療。

　　中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）慈維敏研究員為本文通訊作者。慈維敏課題組博士生齊杰、副研究員史悅、博士生譚耶真為本文的共同第一作者。該研究得到了國家重點研發計劃、中科院戰略先導科技專項、國家自然科學基金等項目資助。

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5hmC 的全局丟失和區域增益是泌尿生殖系統腫瘤發生的標志性表觀遺傳事件