EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）是最常見的人類皰疹病毒，其感染呈現全球性的分布。90%以上成年人EBV血清抗體陽性，大多數表現為自限性的無癥狀感染。但部分人群無法有效地控制感染，發展為可能危及生命的EBV相關T/NK細胞淋巴組織增殖性疾病（EBV-T/NK-LPDs）。成人EBV-T/NK-LPDs是一組包括惰性/急性進展、預后區別極大的高度異質性譜系疾病。爆發免疫過度激活的噬血細胞綜合征或轉變為淋巴瘤、白血病是患者預后差的關鍵因素。早期預警風險患者并采取積極治療（如適時移植）將有助于挽救病人生命。但如何識別高風險EBV-T/NK-LPDs仍是領域難題。

　　聚焦成人EBV-T/NK-LPDs具有免疫系統失調或轉化為腫瘤的獨特特征，中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）王前飛團隊與華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院周劍峰團隊合作，首次在大樣本隊列中系統地刻畫了成人EBV-T/NK-LPDs的先天突變和獲得性突變圖譜，提出了成人EBV-T/NK-LPDs具有部分（前）腫瘤特性；新發現了病毒識別信號通路RIG-I失調是該病發病的重要分子機制之一；并篩選出一組具有潛在預后分層作用的突變基因集合。相關研究成果以“Clinical and Genetic Characterization of EBV-associated T/NK lymphoproliferative diseases”為題，于2022年11月21日在美國過敏、哮喘和免疫學學會官方雜志Journal of Allergy and Clinical Immunology在線發表。

　　本研究納入了迄今最大的單中心成人發病為主EBV-T/NK-LPDs隊列（n=119）。研究團隊人工審編并構建了包括372個免疫基因的知識庫。采用基因水平先天突變負荷檢驗的遺傳統計學方法，鑒定到8個先天易感基因。整合全外顯子組測序和靶向深度測序，發現了19個腫瘤驅動基因體細胞突變。上述突變基因功能涉及到免疫殺傷、病毒識別、表觀修飾和轉錄因子等。抗病毒識別通路RIG-I-like相關基因（IFIH1和DDX3X）突變頻率最高，且第一次在成人EBV-T/NK-LPDs中被發現。體外細胞系試驗和轉錄表達譜分析表明，IFIH1和（或）DDX3X突變下調RIG-I通路活性并激活EBV編碼原癌基因LMP1等表達，并與EBV載量升高密切關聯。通過臨床統計分析，發現發生突變的患者預后差于未突變患者，發生RIG-I-like和表觀突變患者預后最差。單中心研究提示上述遺傳突變基因集合（總計26個基因）具有潛在的預后分層作用。遺傳特征與臨床關聯性期望能在獨立隊列中進一步驗證。

　　中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）王前飛研究員、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院周劍峰主任為本文共同通訊作者，同濟醫院羅輝及基因組所劉丹、劉文兵為本文的共同第一作者。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、北京市自然科學基金等項目資助。研究成果發表之際，周劍峰主任已因病不幸離世，我們深切緬懷周主任；衷心感謝他為EBV相關疾病研究領域做出的杰出貢獻以及對本項研究的傾力指導和全力支持。

EB病毒相關淋巴組織增殖性疾病（EBV-T/NK-LPDs）的臨床和遺傳變異特征　　

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