病毒與人類之間的協同進化在人類進化史中發揮了重要作用。其中內源性逆轉錄病毒（Endogenous Retrovirus, ERV）是數百萬年前遠古逆轉錄病毒入侵整合到人類基因組的遺跡，并經過突變、缺失等變異成為人類基因組中的“暗物質”潛伏下來，占據了人類基因組序列的8%左右，成為重要的基因記憶。衰老是人類慢性疾病的最大危險因素。細胞衰老是機體衰老及各種衰老相關疾病發生發展的重要誘因，表觀遺傳的程序化改變被認為是決定細胞衰老進程的關鍵因素。然而，占據人類基因組序列較大比例、如“死火山”般沉寂的ERV古病毒元件是否參與了衰老的程序化調控尚且未知。

　　2023年1月6日，中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）張維綺研究組同中國科學院動物研究所劉光慧課題組、曲靜課題組合作在Cell 雜志在線發表題為“Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence”的研究論文。該研究首次發現了年輕的ERV亞家族在細胞衰老過程中被再度喚醒，提出了古病毒復活介導衰老程序化及傳染性的理論，并且創新性地發展出阻斷ERV古病毒復活及擴散以實現延緩衰老的多維干預策略。

　　研究人員利用團隊建立的不同衰老研究體系(包括兒童早衰綜合征、成年早衰綜合征、復制性衰老、生理性衰老的人間充質干細胞模型，人成纖維細胞衰老模型，以及小鼠、猴和人的生理性及病理性多器官衰老模型），結合高通量鏈特異性轉錄本測序、全基因組DNA甲基化測序、高分辨率單分子RNA/DNA原位雜交、免疫電鏡和高靈敏的液滴數字PCR等多學科交叉技術，發現衰老細胞中表觀遺傳去抑制（如異染色質減少）導致基因組中ERV的轉錄激活并翻譯出病毒蛋白，進而包裝成為病毒顆粒。一方面，衰老細胞中ERV的反轉錄產物通過激活cGAS-STING天然免疫通路誘發細胞衰老和炎癥；另一方面，衰老細胞釋放的ERV病毒顆粒可通過旁分泌或體液介導的方式在器官、組織、細胞間有效傳遞并放大衰老信號，最終使得年輕細胞因受“感染”而老化。進一步，研究人員開發出有效抑制ERV古病毒復活及清除病毒顆粒的干預策略，即通過發展基于靶向ERV調控元件的CRISPR基因沉默體系、靶向逆轉錄酶的小分子抑制藥物、靶向病毒包膜蛋白的中和抗體等技術，阻斷ERV的轉錄、反轉錄、病毒級聯感染等多個環節，進而實現了組織和機體衰老的延緩。

 　　圖1.HERVK 病毒RNA (左圖) 和病毒顆粒（RVLP，右圖) 在衰老人類細胞中聚集

　　該研究系統定義并揭示了衰老誘導的內源性逆轉錄病毒復活（aging-induced resurrection of endogenous retrovirus, AIR-ERV）可以作為細胞、器官乃至機體衰老的驅動力及度量標志物，為衰老的程序化、跨細胞傳遞和可干預性提供了全新的理論依據，為人類衰老的科學評估和預警、衰老及衰老相關疾病的防治提供了重要的線索和思路。綜上，ERV古病毒的復活或許為認識衰老的“潘多拉魔盒”提供了一條嶄新的路徑。“魔盒”的開啟為理解衰老規律開辟了新的科學疆域，更為防治老年疾病帶來新的希望。未來圍繞著衰老伴隨的ERV古病毒激活，將會涌現出更多的科學問題，期待在科學研究不斷深入和技術手段日益革新的將來，這些謎題可得以逐一解決。

 　　圖2.內源性古病毒復活驅動衰老的機制與干預策略

　　該研究由中國科學院動物研究所、中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）、中國科學院遺傳與發育研究所、北京干細胞與再生醫學研究院、首都醫科大學宣武醫院、昆明理工大學、華中農業大學、北京大學和北京醫院等多家機構合作完成。中國科學院動物研究所劉光慧研究員、曲靜研究員及中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員為文章的共同通訊作者。中國科學院動物研究所劉曉倩助理研究員、博士研究生劉尊鵬、特別研究助理武澤明和中國科學院北京基因組研究所任捷研究員為文章的并列第一作者。研究得到周琪院士、季維智院士、曹罡教授、牛昱宇教授、湯富酬教授、孫亮教授、王思研究員、張勇研究員、宋默識研究員、陸發隆研究員和鄭愛華研究員的合作與支持，同時獲得科技部、國家自然科學基金委、中國科學院和北京市等項目的資助。 

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