輔助性T細胞17（Th17細胞）是CD4⁺ T細胞的主要亞群之一，對自身炎癥免疫應答至關重要。Th17細胞受其譜系特異性轉錄因子RoRγt調控，表達和分泌炎癥相關細胞因子，如IL-17A和IL-17F等，參與結腸炎、系統性紅斑狼瘡、硬皮病、銀屑病和類風濕性關節炎等自身免疫性疾病。近年來，研究報道DNA甲基化和組蛋白修飾等表觀遺傳因素參與調控Th17細胞分化過程，然而，RNA甲基化修飾是否調控Th17細胞功能目前仍不清楚。 

　　近日，中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）楊運桂、楊瑩，中國科學院生物物理研究所楊鵬遠和中國科學院動物研究所李偉以共同通訊作者在Nature Communications雜志上發表了題為“Nsun2 coupling with RoRγt shapes the fate of Th17 cells and promotes colitis”的研究論文。闡明了小鼠CD4⁺ T細胞中RNA 5-甲基胞嘧啶（m⁵C）甲基轉移酶Nsun2缺失特異性抑制Th17細胞分化，并減輕Th17細胞誘導的結腸炎發生的功能機制，為自身免疫性疾病治療提供了潛在靶點。 

　　在本研究中，合作團隊觀察到Nsun2在小鼠胸腺、淋巴結和脾臟等免疫器官，尤其是Th17細胞中的高表達。通過構建T細胞條件性敲除Nsun2小鼠（Nsun2^f/f: Cd4-Cre^+/-），發現Nsun2缺陷特異性抑制了Th17細胞分化，但不影響其它免疫細胞亞群。Nsun2與Th17細胞關鍵轉錄因子RoRγt直接作用，但不影響Th17細胞的染色質開放性和新生RNA生成。通過進一步機制解析，發現RoRγt募集Nsun2到其靶標基因Th17細胞特異性細胞因子的染色質區域，通過轉錄偶聯催化m⁵C，其中包括Il17a和Il17f。通過分別在Nsun2缺失的na？ve CD4⁺ T細胞中進行回補野生型（Nsun2-WT）和m⁵C催化酶酶活位點突變體（Nsun2-C321A）,發現Nsun2介導的m⁵C修飾調控了Th17細胞的穩態并增強了Il17a和Il17f mRNA的穩定性。 

　　通過構建葡聚糖硫酸鈉鹽（Dextran Sulfate Sodium Salt, DSS）誘導和CD4⁺CD25^-CD45RB^hi T細胞過繼性兩種小鼠結腸炎模型，發現Nsun2缺失可減輕Th17細胞誘導的結腸炎進展，并且該表型能夠通過回補Nsun2的靶標基因產物IL-17A/IL-17F蛋白逆轉。通過在DSS誘導結腸炎的單細胞轉錄組測序分析，發現Nsun2缺失破壞了Th17細胞與IL-17受體細胞之間的細胞間通訊平衡，抑制了結腸炎的進程。 

　　綜上所述，該研究解析了Th17細胞中RoRγt偶聯Nsun2，特異性催化Th17細胞關鍵細胞因子轉錄本上m⁵C修飾的形成，促進其靶基因mRNA的穩定性，為Th17細胞誘導的腸炎等自身免疫疾病機制提供研究線索。

　　該研究得到了來自科技部、國家自然科學基金委和中國科學院等項目的資助。

m⁵C甲基轉移酶Nsun2缺失減輕了腸炎的發生

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