近日，中國科學院北京基因組研究所(國家生物信息中心)韓大力和清華大學醫學院免疫所徐萌應邀在國際權威綜述期刊Annual Review of Immunology 發表題為“RNA Modification in the Immune System”的綜述，總結了RNA修飾在免疫系統中的功能和調控機制。

　　表觀遺傳修飾不僅對基因表達和細胞功能發揮重要的調控作用，還在免疫應答和疾病中扮演關鍵角色。2011年，Chuan He發現了RNA修飾的可逆調控機制，引發了關于RNA修飾的熱潮。目前已證明RNA m⁶A修飾通過調控mRNA的剪切、結構、降解和翻譯等多種功能發揮重要作用，同時通過carRNA等非編碼RNA對染色質結構和狀態進行調控。此外，RNA還存在多達150種化學修飾有待深入研究。為了更好地理解RNA修飾在免疫系統中的關鍵作用，該綜述文章詳細介紹了RNA修飾的分布特征、分子功能以及在免疫系統中的動態變化和調控功能，并介紹了先進的RNA修飾分析技術的應用，以幫助揭示RNA修飾在免疫系統中發揮的功能。

　　RNA修飾對免疫細胞的發育和功能的各個環節都扮演重要的角色。在造血干細胞(HSC)的維持和分化方面，RNA m⁶A修飾被認為是控制多向分化的關鍵。METTL3是負責催化m⁶A修飾的酶，其缺失會導致HSC重建能力不足和分化缺陷。此外，RNA中tRNA和rRNA的修飾也影響蛋白質合成和HSPC分化。炎癥信號能夠促進髓系細胞分化并降低HSC的再生能力。RNA結合蛋白YTHDF2調控m⁶A修飾的mRNA，對抗炎癥保護HSC免受影響。同時，在巨噬細胞中，多項研究指出m⁶A通過調控mRNA半衰期和基因表達水平等方式來影響巨噬細胞的功能。舉例來說，m⁶A修飾可通過調節Toll樣受體-核因子κB（TLR-NF-κB）信號通路的負反饋調節器Irakm mRNA的半衰期來影響TLR信號通路的活性。此外m⁶A修飾對樹突狀細胞(DCs)、自然殺傷細胞(NK)和T細胞的調控機制也是近年來的研究熱點，涌現了多項高水平工作和重要機制。RNA修飾也在抗病毒免疫反應中發揮重要調控作用。綜述對上述內容進行了匯總和討論。

　　最后，綜述重點探討了抗腫瘤免疫反應中，腫瘤細胞和宿主免疫細胞的RNA修飾異常如何導致了腫瘤免疫逃逸。腫瘤細胞中RNA修飾的失調可以通過以下機制來影響T細胞的免疫應答和逃逸：(a)改變表達免疫檢查點分子的水平以影響T細胞反應,(b)防止T細胞滲透并招募免疫抑制細胞進入腫瘤組織,(c)促進腫瘤細胞對抗T細胞介導的識別和殺傷；腫瘤微環境免疫細胞的RNA修飾失調也會導致NK細胞、DC細胞和T細胞等免疫細胞功能受損，從而影響腫瘤免疫治療的效果。舉例來說，METTL3/14具有雙重作用，其中腫瘤細胞內的METTL3/14抑制抗腫瘤免疫反應，而宿主來源的METTL3/14則有促進抗腫瘤免疫反應的作用。此外，YTHDF2的缺失也會導致NK細胞功能受損。在腫瘤浸潤性樹突狀細胞中，RNA m⁶A修飾結合蛋白YTHDF1的過度表達導致其抗腫瘤功能異常，敲除YTHDF1可以增強腫瘤新生抗原的提呈能力，并增強抗腫瘤T細胞功能。此外，腫瘤微環境中的髓系細胞可與CD8+ T細胞進行互作以影響腫瘤免疫治療的效果。RNA m⁶A修飾異常的腫瘤相關巨噬細胞會導致CD8+ T細胞的耗竭前體狀態無法維持，并促使T細胞分化為耗竭狀態，從而有利于實體瘤的生長。

　　“綜合利用多個維度的前沿表觀組學技術，并進行生物信息學整合分析是研究RNA修飾調控機制的核心策略。”韓大力研究員表示，“免疫系統為研究RNA修飾調控功能提供了多種理想的模型，而且具有廣闊的轉化應用前景。持續深入研究RNA修飾在免疫系統的調控機制，將為抗腫瘤免疫治療等疾病治療提供新的思路和方法。”

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