急性髓系白血病(AML)是一種常見的血液系統惡性癌癥，其治愈率低、預后較差，5年生存率僅為30-35%, 且AML患者對藥物治療的反應存在高度異質性。部分老年、復發難治的高危AML患者，不適合接受標準劑量的誘導化療。一項I期臨床試驗結果表明，利用DNA甲基化酶抑制劑阿扎胞苷(AZA)進行表觀干預5天后，再使用高劑量阿糖胞苷聯合米托蒽醌(HiDAC-Mito)進行治療，是一種有效且耐受性良好的治療方案。這種基于AZA表觀干預的聯合化療方案（AZA-HiDAC-Mito療法）在高危AML患者中的總響應率可達61%。盡管如此，目前還不清楚決定患者對治療產生響應的分子和細胞層面的機制。

　　6月5日，中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）韓大力研究組聯合美國芝加哥大學何川研究組和Olatoyosi Odenike研究組，在Advanced Science期刊在線發表題為"Cellular Composition and 5hmC Signature Predict the Treatment Response of AML Patients to Azacitidine Combined with Chemotherapy"的研究論文。該研究通過對I期臨床試驗中接受AZA-HiDAC-Mito治療的AML患者的骨髓和外周血樣本進行RNA-seq和Nano-hmC-Seal測序，繪制了AML病人接受AZA表觀干預前后的轉錄和5hmC表觀圖譜，解析了患者對AZA聯合化療響應的分子和細胞基礎，并篩選出可用于指導臨床治療方案選擇的生物標志物。

　　研究人員通過對接受治療前的轉錄組數據進行分析，發現病人對治療的響應與多個共表達基因模塊相關，其中細胞周期相關轉錄程序的高表達與治療響應相關。結合公開的單細胞轉錄組數據進行反卷積分析，發現AML病人中高表達細胞周期相關轉錄程序的主要是粒細胞-單核細胞祖細胞樣的惡性細胞(GMP-like)，其相對豐度可預測對AZA-HiDAC-Mito治療的響應。相比之下，低表達細胞周期相關基因的造血干細胞樣惡性細胞(HSC-like)更有可能在無應答患者中富集。對免疫細胞的反卷積分析則表明，較高的自然殺傷細胞(NK)水平與AZA-HiDAC-Mito療法的響應相關。通過比較AZA表觀干預前后的轉錄譜，發現AZA處理誘導上調了與NK細胞毒性相關的基因表達，表明AZA表觀干預可能激活了NK細胞對惡性細胞進行殺傷。研究人員通過結合公共的AML治療數據，進一步驗證了NK細胞的水平與AZA治療療效之間的關系。

　　此外，在表觀層面上，AZA處理5天后部分基因的DNA 5hmC修飾水平發生了顯著變化。接受高劑量AZA處理的病人，其基因組全局的5hmC修飾變化更為劇烈，呈現出對AZA劑量的依賴性。有趣的是，AZA表觀干預前后5hmC改變越明顯，則患者的預后越好。這表明，在未來也許能將AZA表觀干預過程中的5hmC動態變化作為一種監測治療響應進程的手段。最后，通過使用XGBoost機器學習算法，研究人員建立了預測模型，篩選出11個基因的DNA 5hmC修飾作為生物標志物，可用于精準預測接受AZA-HiDAC-Mito療法的AML患者的治療效果。綜上所述，本研究闡釋了AML的治療響應機制，并建立了可用于指導臨床治療方案選擇的預測模型，篩選出有效的DNA 5hmC生物標志物，為AML治療和耐藥機制提供了理論基礎。

　　該研究由中美兩國多家單位合作完成，中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）韓大力研究員，美國芝加哥大學何川教授和芝加哥大學醫學中心Olatoyosi Odenike教授為論文的共同通訊作者。中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）博士生梁廣豪、王琳琛，以及何川團隊游乾承博士和Olatoyosi Odenike團隊的Kirk E. Cahill博士為論文共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金、中國科學院國際合作項目等基金資助。

細胞組分及5hmC特征預測AML病人對阿扎胞苷聯合化療的響應

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