前列腺癌是一種復雜且多見的泌尿系統腫瘤。腫瘤細胞、免疫細胞及相關基質細胞等多種細胞類型共同組成了復雜的 “前列腺癌生態系統”。腫瘤細胞之間以及腫瘤細胞與微環境細胞之間存在大量的相互作用，賦予了腫瘤細胞廣泛的非遺傳異質性與可塑性。同時，腫瘤發生過程中由于普遍存在基因組不穩定性，逐漸積累了大量的遺傳變異。攜帶該遺傳變異的腫瘤亞克隆在不斷演化的過程中獲得了新的適應性變化，但腫瘤的亞克隆演化與腫瘤細胞轉錄態可塑性之間的關聯并不十分清楚。

　　3月24日，中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）慈維敏團隊與北京大學第三醫院賀慧穎團隊及北京大學第一醫院周利群、李學松團隊合作，利用單細胞轉錄組測序技術，發現在腫瘤的進化過程中不同的腫瘤亞克隆獲得了各自主導性的轉錄亞型，這些亞型表現出不同的細胞分化狀態。此外，亞型及亞克隆內部分別存在相互作用，且二者與腫瘤生態系統中的其他基質細胞或免疫細胞之間存在密切聯系。這些轉錄水平上的異質性和腫瘤生態系統的多樣性與患者的預后相關。該研究以“Single-cell RNA-seq reveals a developmental hierarchy super-imposed over subclonal evolution in the cellular ecosystem of prostate cancer”為題，發表在Advanced Science雜志。

　　該研究通過單細胞轉錄組測序技術對14例未經治療的晚期前列腺癌患者的腫瘤異質性進行了描述。通過inferCNV在所有患者中鑒定了腫瘤亞克隆，通過對腫瘤細胞進行無監督聚類鑒定出不同分化狀態的四種轉錄亞型，EMT樣（亞型0），腔上皮A樣細胞（亞型1），腔上皮B/C樣細胞（亞型2）和基底樣細胞（亞型3）。每個患者都含有不同比例的上述4種腫瘤轉錄亞型。研究發現，不同的腫瘤亞克隆具有各自主導性的轉錄亞型。這表明，在腫瘤亞克隆進化過程中逐漸發生歧化，產生了適應性的、具有各自特征的轉錄態。另外，含有高比例腫瘤轉錄亞型0的亞克隆在腫瘤細胞內和與其他細胞群之間的通訊強度較弱，這提示缺少了細胞-細胞間信息交互后，腫瘤細胞獲得了間質表型以適應不斷變化的微環境。最后，通過整合TCGA大樣本隊列分析發現，腫瘤細胞轉錄態和腫瘤生態系統多樣性都與腫瘤預后相關。上述結果表明，單細胞轉錄組測序可以用于深度描述腫瘤細胞異質性，并可能對個性化治療產生重要影響。

　　中科院北京基因組所（國家生物信息中心）慈維敏研究員、北京大學第三醫院病理科賀慧穎副教授、北京大學第一醫院泌尿外科周利群教授、李學松教授為本文共同通訊作者。課題組畢業生葛廣哲博士、博士生韓漾、北京大學第一醫院博士生張建燁、課題組特別研究助理李欣欣博士為本文的共同第一作者。該研究得到了國家重點研發計劃、中科院戰略先導科技專項、國家自然科學基金等項目資助。

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腫瘤微環境異質性增加驅動腫瘤細胞克隆發生轉錄狀態改變