人體攜帶的脂肪總量和脂肪在身體各部位的分布情況代表了兩個相關但是不同維度的信息，它們從不同角度反映了脂肪組織對人體健康的影響。比如，通常利用體質指數（BMI）來定義肥胖，高BMI指數的個體，有更高的概率患二型糖尿病和冠心病。然而，對于任何給定的總體肥胖水平，個體的脂肪分布差異也有很大的不同。比如，對具有相同BMI的兩個個體，當脂肪不成比例的聚集在內臟而不是在臀股部位時，會增加罹患心血管代謝性疾病的風險。一個極端例子是孟德爾遺傳型脂肪營養不良，該疾病是由發生在LMNA 或PPARG 基因中的罕見錯義突變所引起，從而導致脂肪無法儲存在更有利個體健康的臀股部脂肪庫，過多的脂肪更容易存儲在內臟或者身體其他異位區域，最終增加個體患病風險。 

　　為了進一步探索和研究個體脂肪在身體局部的精細分布模式及其遺傳基礎，北京基因組研究所（國家生物信息中心）汪敏先研究組同博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）Amit V. Khera研究組合作研究，利用英國生物樣本量庫（UK Biobank）中38,965名參與者的核磁共振成像（MRI），利用人工智能模型解析了個體脂肪在內臟（VAT）、腹部皮下（ASAT）和臀股部（GFAT）的精細分布模式，結合基于常見變異和罕見變異的遺傳關聯分析，進一步刻畫了不同脂肪分布模式的遺傳基礎和機制。相關研究成果以“Inherited basis of visceral, abdominal subcutaneous and gluteofemoral fat depots”為題在Nature Communications 期刊發表。

　　該研究為了更好地反映脂肪在人體不同部位的局部分布模式，通過人工智能模型對內臟（VAT）、腹部皮下（ASAT）和臀股部（GFAT）的脂肪精細定量后，進一步構建了六個反映脂肪局部分布特征的統計量，分別是矯正BMI后的內臟、腹部皮下和臀股部的脂肪分布量（VATadj, ASATadj, GFATadj）。另外三個統計量是個體不同脂肪分布量的比值（VAT/ASAT, VAT/GFAT和ASAT/GFAT），反映的是個體脂肪在不同地方的相對分布模式。利用基于常見變異的全基因組關聯分析，確定了個體基因組的遺傳結構對脂肪的不同分布模式具有重要的貢獻作用，比如相關表型特征的遺傳力估計同BMI的遺傳力大小相當或者更高，并鑒定出至少250個獨立的遺傳座位與至少一個特性顯著相關，其中39個是全新發現。同之前的研究結果一致，本研究也發現位于PPARG 基因中的常見變異體與臀股部位脂肪減少和增加罹患糖尿病的風險相關。

　　對位于基因編碼區的罕見變異研究，能夠直接發現基因與表型形成的直接關聯作用，從而為下游實驗機制驗證及藥物開發提供遺傳機制明晰的靶點。該研究通過利用基因罕見變異關聯研究，擴展了PDE3B 基因作為脂肪分布重要調節因子的先前證據。該研究表明PDE3B 基因中的罕見變異體顯著增加了有利的臀股部脂肪積累，減少了對應內臟脂肪存儲，從而對冠心病的發病風險具有保護作用，同時也和降低腰臀比相關。

　　有意思的是，該研究發現與脂肪分布模式相關的很大一部分基因的驅動力量似乎以性別特異的方式運作，比如一部分的遺傳相關性在女性參與者中更為明顯。不僅如此，該研究也發現不同于與BMI相關的基因多富集在中樞神經系統相關的調控元件，例如富集于與胃口相關的調控因子。脂肪的局部分布模式更多是由脂肪組織中的調控基因驅動，這提示脂肪細胞的自我調節或者修飾驅動了人體脂肪的局部分布模式。    

　　除此之外，該研究還發現并描述了一種“多基因”形式的脂肪營養不良，根據DNA常見遺傳變異的累積效應，多基因評分能夠富集遺傳易感性增加3-4倍的脂肪營養不良個體。利用與脂肪局部分布特性相關的遺傳位點構建的全基因組多基因評分，與一系列心臟代謝相關的疾病風險相關，而且不同的分布模式與疾病風險有不同的關聯特征。比如內臟脂肪多基因評分的極端分布，同包括糖尿病、高甘油三酯癥、高血壓和冠心病等相關疾病的風險易感性相關。然而，腹部皮下的多基因風險與上述疾病風險無顯著關聯。高臀股部的多基因評分對上述疾病風險具有保護作用。

　　該研究是迄今為止最大規模的基于核磁共振成像數據的局部脂肪分布模式精細解析及相關的遺傳機制研究，旨在解開不同部位脂肪存儲模式的遺傳基礎，通過構建新的與體重指數無關的局部肥胖特性證實了脂肪分布具有高度遺傳特性，對心臟代謝疾病與健康等方面的研究具有重要意義。

　　該研究由中科院北京基因組研究所（國家生物信息中心）、博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）、麻省總醫院、哈佛大學醫學院、阿姆斯特丹大學等機構合作完成。博德研究所Saaket Agrawal博士與北京基因組研究所汪敏先研究員為并列第一作者。博德研究所Amit V. Khera教授為本研究的通訊作者。

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人體脂肪不同分布模式的遺傳基礎及其與常見復雜疾病之間的關系研究。A) BMI 相近的三個個體的不同脂肪分布趨勢，脂肪分別更傾向于分布在內臟器官（VAT）、腹部皮下（ASAT）及臀股部（GFAT）。B) 全基因關聯分析解析臀股部脂肪分布的遺傳基礎。C) SERPINA1基因中的非同義突變 E366K 同脂肪在臀股部富集相關，并對二型糖尿病及冠心病具有保護作用，也與降低腰臀比相關。D) 不同脂肪分布模式的多基因評分同常見復雜疾病之間的關系，T2D 二型糖尿病，CAD 冠心病，HTN 高血壓。